GBM起源于室管膜下区的基因突变细胞
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【Ref: Lee JH , et al. Nature. 2018 Aug;560(7717):243-247. doi: 10.1038/s41586-018-0389-3. Epub 2018 Aug 1.】
胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性极强和无法治愈的恶性脑肿瘤，总体生存期中位数15个月。驱动GBM发生的突变起源细胞可能是疾病进展的基础，也是开发治疗新手段的方向。韩国首尔科学技术研究院医学工程学院的Joo Ho Lee等通过基因工程GBM小鼠模型和单细胞测序等方法，在体外和体内实验研究带有GBM特征的突变起源细胞，结果发表于2018年8月《Nature》上。
研究者首先对GBM患者同一个体来源的匹配组织，包括远离肿瘤的正常室管膜下区（subventricular zone，SVZ）、正常皮质或血液和肿瘤组织，进行深度测序，探索GBM患者脑组织和基因编辑GBM小鼠模型的直接分子遗传证据。结果显示，56.3%IDH野生型GBM患者，其远离肿瘤的正常SVZ组织含有低水平的GBM驱动突变基因，低于突变负荷的1%，包括EGFR突变和TERT启动子突变基因等；该驱动突变基因在相应匹配的GBM中高水平表达。随后，研究者对SVZ中神经干细胞的p53、PTEN和EGFR等基因通过基因编辑手段使其突变，模拟人体低水平驱动突变的情况，亦得出同样结果。此外，通过对GBM患者以及小鼠模型的研究，发现SVZ中携带驱动突变基因的神经干细胞，从SVZ迁移至大脑远隔区域，并导致恶性胶质瘤在远隔区域发生，67%的神经胶质瘤发生在远离突变SVZ的大脑区域。研究者进一步通过单细胞测序分析，确定SVZ中具有驱动GBM发生的突变基因细胞的类型，大部分是GFAP阳性的星形胶质细胞样神经干细胞（图1）。
图1. 对SVZ区细胞深度测序的结果。
该研究结果表明，人类SVZ组织中所含有GBM驱动突变基因的星形胶质细胞样神经干细胞是GBM的起源细胞。
（复旦大学上海医学院Neuroscience编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）